Мавирет Maviret 100

  • Код изделия: Maviret100
  • Вес изделия: 0.00 кг
  • Доступность: На складе
65 000 грн
Доставка

Доставка по всей территории Украины


Оплата

При получении (+3% комиссия), полная предоплата (3% скидка), частичная оплата, кредит, рассрочка


Гарантия

12 месяцев. Обмен/возврат товара в течении 14 дней


+38 (098) 133 77 33
+38 (098) 133 77 33

Фармакологическое действие

Механизм действия

Мавирет – комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах – глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С.

Глекапревир

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы вируса гепатита С (ВГС) NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего вирус гепатита С полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита С NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями IC50 от 3.5 до 11.3 нМ.

Пибрентасвир

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A вируса гепатита С, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной резистентности.

Противовирусная активность

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона генотипов ВГС 1-6

Подтип ВГС EC50 глекапревира, нМ EC50 пибрентасвира, нМ
0.85 0.0018
1b 0.94 0.0043
2a 2.2 0.0023
2b 4.6 0.0019
3a 1.9 0.0021
4a 2.8 0.0019
5a Н/П 0.0014
6a 0.86 0.0028

Н/П – неприменимо.

Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1–6

Подтип ВГС Глекапревир Пибрентасвир
Количество клинических изолятов Медиана EC50, нМ (диапазон) Количество клинических изолятов Медиана EC50, нМ (диапазон)
11 0.08 (0.05–0.12) 11 0.0009 (0.0006–0.0017)
1b 9 0.29 (0.20–0.68) 8 0.0027 (0.0014–0.0035)
2a 4 1.6 (0.66–1.9) 6 0.0009 (0.0005–0.0019)
2b 4 2.2 (1.4–3.2) 11 0.0013 (0.0011–0.0019)
3a 2 2.3 (0.71–3.8) 14 0.0007 (0.0005–0.0017)
4a 6 0.41 (0.31–0.55) 8 0.0005 (0.0003–0.0013)
4b Н/П Н/П 3 0.0012 (0.0005–0.0018)
4d 3 0.17 (0.13–0.25) 7 0.0014 (0.0010–0.0018)
5a 1 0.12 1 0.0011
6a Н/П Н/П 3 0.0007 (0.0006–0.0010)
6e Н/П Н/П 1 0.0008
6p Н/П Н/П 1 0.0005

Н/П – неприменимо.

Активность in vitro

Оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности.

Резистентность

В культуре клеток

Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или значимых для класса ингибиторов.

Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1–4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз.

Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1–6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a аминокислотные замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3a.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические свойства компонентов препарата Мавирет у здоровых добровольцев

Глекапревир Пибрентасвир
Всасывание
Tmax (ч)a 5.0 5.0
Влияние пищи (по сравнению с приемом натощак)b ↑ 83–163% ↑ 40–53%
Распределение
% связывания с белками плазмы 97.5 >99.9
Коэффициент распределения кровь/плазма 0.57 0.62
Биотрансформация
Метаболизм вторичный отсутствует
Выведение
Основной путь выведения с желчью с желчью
T1/2 (ч) в равновесном состоянии 6–9 23–29
% выведения с мочойc 0.7 0
% выведения с каломc 92.1d 96.6
Клеточный транспорт
Субстрат для транспортера P-гликопротеин, BCRP и OATP1B1/3 P-гликопротеин и не исключая BCRP

a Медиана Tmax у здоровых добровольцев после приема однократной дозы глекапревира и пибрентасвира.

b Среднее системное воздействие при приеме с пищей со средним и высоким содержанием жиров.

c Прием однократной дозы [14C] глекапревира или [14C] пибрентасвира в исследованиях массового баланса.

d Окислительные метаболиты или их продукты обмена составляли 26% радиоактивной дозы. Метаболиты глекапревира в плазме не наблюдались.

У пациентов с хроническим гепатитом С без цирроза после 3 дней монотерапии либо только глекапревиром 300 мг/сут (N=6) или только пибрентасвиром 120 мг/сут (N=8) геометрическое среднее значение AUC24 составило 13600 нг×ч/мл для глекапревира и 459 нг×ч/мл для пибрентасвира. Оценка фармакокинетических параметров с использованием популяционных фармакокинетических моделей имеет присущую им неопределенность из-за нелинейности дозы и перекрестного взаимодействия между глекапревиром и пибрентасвиром. Основываясь на популяционной фармакокинетической модели для препарата Мавирет при хроническом гепатите С, установившиеся значения AUC24 для глекапревира и пибрентасвира были 4800 и 1430 нг×ч/мл у пациентов без цирроза (N=1804) и 10500 и 1530 нг×ч/мл у пациентов с циррозом печени (N=280) соответственно. По сравнению со здоровыми пациентами (N=230) популяционные оценки AUC24,ss были аналогичны (разница в 10%) для глекапревира и на 34% ниже для пибрентасвира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С без цирроза.

Линейность/нелинейность

AUC глекапревира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы (при приеме 1200 мг 1 раз/сут наблюдалась в 516 раз больше экспозиция, чем при приеме 200 мг 1 раз/сут). Данное явление может быть вызвано насыщением механизмов транспорта или эффлюксных переносчиков.

AUC пибрентасвира увеличивалась в степени большей, чем пропорциональная степень увеличения дозы до 120 мг (при приеме 120 мг 1 раз/сут наблюдалось увеличение экспозиции более чем в 10 раз по сравнению с приемом 30 мг 1 раз/сут), но установленная линейная фармакокинетика в дозах ≥120 мг. Нелинейное увеличение экспозиции <120 мг может быть связано с насыщением эффлюксных переносчиков.

Биодоступность пибрентасвира при взаимодействии с глекапревиром в 3 раза выше по сравнению с применением только пибрентасвира. У глекапревира наблюдалось меньшее влияние пибрентасвира.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса/этническая принадлежность. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Пол/масса тела. Не требуется коррекция дозы препарата Мавирет в зависимости от пола или массы тела.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ ВГС-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до 88 лет показал, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на действие глекапревира и пибрентасвира.

Дети. У детей в возрасте 12 лет и старше коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Содержание глекапревира и пибрентасвира в плазме крови у детей было сопоставимо с таковым у взрослых в исследованиях фазы 2/3. Фармакокинетика глекапревира и пибрентасвира не изучалась у детей в возрасте до 12 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира повышалось не более чем на 56% у пациентов без ВГС с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, не получавших диализ, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Значение AUC глекапревира и пибрентасвира было одинаковым у пациентов без ВГС на диализе и пациентов, не получающих его (разница ≤18%). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности, на диализе или без него, наблюдались значения AUC глекапревира на 86% выше, а пибрентасвира на 54% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При оценке концентраций глекапревира и пибрентасвира, не связанных с белками плазмы, может наблюдаться более выраженный рост AUC. В целом, изменения воздействия препарата Мавирет у ВГС-инфицированных пациентов с нарушением функции почек на диализе или без него не были клинически значимыми.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При приеме в рекомендуемой дозе значение AUC глекапревира у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33% выше, класса B – на 100% выше, а класса С – в 11 раз выше, чем у пациентов без ВГС с нормальной функцией печени. Значение AUC пибрентасвира не менялось у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по шкале Чайлд-Пью и было на 26% выше у пациентов с печеночной недостаточностью класса B и на 114% – класса С. При оценке концентраций несвязанных глекапревира и пибрентасвира может иметь место более выраженный рост AUC.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что после приема препарата Мавирет пациентами с ВГС и компенсированным циррозом печени воздействие глекапревира было примерно в 2 раза выше, а пибрентасвира – аналогичным таковому у пациентов с ВГС без цирроза. Механизм различий между экспозицией глекапревира у пациентов с хроническим гепатитом С с циррозом или без цирроза неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Были проведены исследования взаимодействия глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые могут вступать во взаимодействия с глекапревиром/пибрентасвиром и препаратами, которые часто применяются в исследованиях фармакокинетического взаимодействия. В таблицах ниже показаны фармакокинетические эффекты при взаимодействии глекапревира/пибрентасвира с другими лекарственными препаратами, которые показали потенциальные клинически значимые изменения.

Таблица 4. Лекарственное взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров глекапревира (ГЛЕ) или пибрентасвира (ПИБ) в присутствии одновременно назначаемого лекарственного препарата

Совместно применяемый препарат Доза совместно применяемого препарата Доза ГЛЕ/ПИБ N Препарат прямого противовирусного действия Соотношение центральных значений (90% ДИ)
Cmax AUC Cmin
Карбамазепин
200 мг 2 раза/сут
300/120 мг
однократно
10 ГЛЕ 0.33 (0.27; 0.41) 0.34 (0.28; 0.40) -
ПИБ 0.50 (0.42; 0.59) 0.49 (0.43; 0.55) -
Рифампицин 600 мг (первая доза) 300/120 мг
однократно
12 ГЛЕ 6.52 (5.06; 8.41) 8.55 (7.01; 10.4) -
ПИБ -
600 мг 1 раз/сут 300/120 мг
однократноa
12 ГЛЕ 0.14 (0.11; 0.19) 0.12 (0.09; 0.15) -
ПИБ 0.17 (0.14; 0.20) 0.13 (0.11; 0.15) -
Циклоспорин 100 мг однократно 300/120 мг
1 раз/сут
12 ГЛЕb 1.30 (0.95; 1.78) 1.37 (1.13; 1.66) 1.34 (1.12; 1.60)
ПИБ 1.26 (1.15; 1.37)
400 мг однократно 300/120 мг
однократно
11 ГЛЕ 4.51 (3.63; 6.05) 5.08 (4.11; 6.29) -
ПИБ 1.93 (1.78; 2.09) -
Атазанавир (ATZ) + ритонавир (RTV) ATZ 300 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут 300/120 мг
1 раз/сутс
12 ГЛЕ ≥4.06 (3.15; 5.23) ≥6.53 (5.24; 8.14) ≥14.3 (9.85; 20.7)
ПИБ ≥1.29 (1.15; 1.45) ≥1.64 (1.48; 1.82) ≥2.29 (1.95; 2.68)
Дарунавир (DRV) + RTV DRV 800 мг + RTV 100 мг 1 раз/сут 300/120 мг
1 раз/сут
8 ГЛЕ 3.09 (2.26; 4.20) 4.97 (3.62; 6.84) 8.24 (4.40; 15.4)
ПИБ 1.66 (1.25; 2.21)
Лопинавир/
Ритонавир
400/100 мг
2 раза/сут
300/120 мг
1 раз/сут
9 ГЛЕ 2.55 (1.84; 3.52) 4.38 (3.02; 6.36) 18.6 (10.4; 33.5)
ПИБ 1.40
(1.17; 1.67)
2.46
(2.07; 2.92)
5.24 (4.18; 6.58)

↔ = без изменений (соотношение центральных значений от 0.80 до 1.25).

a Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 ч после приема последней дозы рифампицина.

b У пациентов после трансплантации печени, инфицированных ВГС, которые получали лечение циклоспорином в дозе 100 мг/сут или менее, экспозиция глекапревира была в 2.4 раза выше по сравнению с пациентами, которые не принимали циклоспорин.

c Было отмечено влияние атазанавира и ритонавира на концентрацию глекапревира и пибрентасвира после приема первой дозы глекапревира и пибрентасвира.

Таблица 5. Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры для совместно применяемого препарата при одновременном применении с глекапревиром/пибрентасвиром

Совместно применяемый препарат Доза совместно применяемого препарата доза ГЛЕ/ПИБ N Соотношение центральных значений (90% ДИ)
Cmax AUC Cmin
Дигоксин 0.5 мг однократно 400/120 мг 1 раз/сут 12 1.72 (1.45; 2.04) 1.48 (1.40; 1.57) -
Дабигатран дабигатрана этексилат 150 мг однократно 300/120 мг 1 раз/сут 11 2.05 (1.72; 2.44) 2.38 (2.11; 2.70) -
Правасатин 10 мг 1 раз/сут 400/120 мг 1 раз/сут 12 2.23 (1.87; 2.65) 2.30 (1.91; 2.76) -
Розувастатин 5 мг 1 раз/сут 400/120 мг 1 раз/сут 11 5.62 (4.80; 6.59)
Страна-производитель: Ирландия
Форма выпуска: Таблетки
Дозировка: 100 мг
Написать отзыв
Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст!
    Плохо           Хорошо