Алеценза Алесенса Алектиниб Alecensa 150 мг

  • Код изделия: Alecensa_150
  • Вес изделия: 0.00 кг
  • Доступность: На складе
65 500 грн
Доставка

Доставка по всей территории Украины


Оплата

При получении (+3% комиссия), полная предоплата (3% скидка), частичная оплата, кредит, рассрочка


Гарантия

12 месяцев. Обмен/возврат товара в течении 14 дней


+38 (098) 133 77 33
+38 (098) 133 77 33

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Алеценза®


Капсулы твердые, размер 1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета; на корпусе капсулы нанесена надпись "150 mg" черного цвета, на крышечке капсулы нанесена надпись "ALE" черного цвета; содержимое капсулы - порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета.

  1 капс.
алектиниба гидрохлорид 161.33 мг,
   что соответствует содержанию алектиниба 150 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 33.67 мг, гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза) - 15 мг, натрия лаурилсульфат - 75 мг, кальция карбоксиметилцеллюлоза (кальция кармеллоза) - 43.35 мг, магния стеарат - 1.65 мг.

Состав оболочки капсулы: каррагинан - 0.25 мг, калия хлорид - 0.42 мг, титана диоксид (Е171) - 4.2 мг, воск карнаубский <0.1010, крахмал кукурузный <0.1010, гипромеллоза - 61.63 мг;
Состав чернил для нанесения надписи на капсуле: краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак FD&C Blue No.2 (Е132), воск карнаубский, шеллак белый, глицерил моноолеат, 1-бутанол, спирт этиловый безводный.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде голограммы (промежуточная упаковка) (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде перфорации (потребительская упаковка).

Фармакологическое действие

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обусловливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба - М4 - в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), выполняющих функцию белков-переносчиков в ГЭБ, и, таким образом, обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней.

Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли приблизительно 665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг×ч/мл (45.7%) соответственно. Средние геометрические показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли приблизительно 246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг×ч/мл (45.9%), соответственно.

Всасывание

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза/сут после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. Tmax - приблизительно от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9-40.3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Cmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]).

Распределение

Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический Vss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии – 0.399.

Выведение

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6-100%), минимальная – в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30-0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 – 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический Т1/2 алектиниба составлял 32.5 ч, M4 – 30.7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или общий билирубин на исходном уровне >1.0-1.5×ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) Сmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmax и AUCinf для М4 были на 39% и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Показания препарата Алеценза®

  • монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Перед применением препарата Алеценза® в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.

Рекомендуемая доза препарата Алеценза® составляет 600 мг (4 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1200 мг).

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг).

Лечение препаратом Алеценза® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 ч. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата Алеценза®, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза®.

Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза/сут, в зависимости от переносимости.

Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза® следует полностью прекратить.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза®.

Таблица 1. Схема снижения дозы

Схема снижения дозы Уровень дозы
Доза 600 мг 2 раза/сут
Первое снижение дозы 450 мг 2 раза/сут
Второе снижение дозы 300 мг 2 раза/сут

Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

Нежелательная реакция,
степень тяжести
Терапия препаратом Алеценза®
Интерстициальная
болезнь легких
(ИБЛ)/пневмонит
(все степени тяжести)
Следует немедленно прервать лечение и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.
Повышение активности
АЛТ или АСТ до ≥3 степени тяжести (>5×ВГН),
с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина ≤2×ВГН
Временно приостановить терапию; дождаться восстановления показателей до исходного уровня или до ≤1 степени тяжести (≤3×ВГН), затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1).
Повышение активности АЛТ или АСТ до ≥2 степени тяжести (>3×ВГН),
с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина >2×ВГН
(в отсутствие холестаза или гемолиза)
Следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®.
Брадикардияа
2 или 3 степени тяжести (симптоматическая, возможно тяжелая и клинически значимая, требующая медицинского вмешательства)
Следует временно приостановить терапию препаратом; дождаться уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или восстановления ЧСС до ≥60 уд./мин. Необходимо оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов.
Если способствующий одновременно применяемый препарат был выявлен и отменен или была произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в исходной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения ЧСС до ≥60 уд./мин.
Если такой препарат не был выявлен или не был отменен, или не произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в сниженной дозе (см. таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии
до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения 
ЧСС до ≥60 уд./мин.
Брадикардияа
4 степени тяжести
(с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства)
Если способствующий одновременно применяемый препарат не был выявлен, следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®.
Если такой препарат выявлен и отменен или произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза®
в сниженной дозе (см. таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии
до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения
ЧСС до ≥60 уд./мин при условии постоянного наблюдения в соответствии с клиническими показаниями.
При повторном возникновении брадикардии применение препарата Алеценза® следует полностью прекратить.
Повышение активности
КФК >5×ВГН
Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5×ВГН, затем возобновить применение препарата в исходной дозе.
Повышение активности
КФК >10×ВГН или повторное повышение активности
КФК >5×ВГН
Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5×ВГН, затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. таблицу 1).

а ЧСС менее 60 уд./мин.

Безопасность и эффективность препарата Алеценза® у детей и подростков (<18 лет) не изучены.

Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль показателей функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

Побочное действие

Безопасность препарата Алеценза® оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза® также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия1.

Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)#2.

Со стороны органа зрения: очень часто – расстройства зрения3.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – брадикардия4.

Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – стоматит#5.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации билирубина6, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто – лекарственно-индуцированное поражение печени7.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь8, реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия9, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*#.

Прочие: очень часто – отеки10; часто – увеличение массы тела#.

* Включая одно явление с летальным исходом.

# Явление отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

1 Включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 Включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

3 Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

4 Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

5 Включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

6 Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

7 Включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

8 Включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

9 Включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

10 Включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза® в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

При применении препарата Алеценза® отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза®. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность

Повышение активности АСТ/АЛT 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых 3 месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов.

Данные явления обычно отмечались в течение первых 3 месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 2.8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.6% пациентов.

Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза®.

Брадикардия

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза® ЧСС составляла <50 уд/мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза® потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза® наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:

Показатель Алектиниб
Все степени
(%)
3-4 степень тяжести
(%)°
Биохимия
Повышение концентрации креатинина 
в крови**
38# 3.4#
Повышение активности АСТ
Страна-производитель: Швейцария
Форма выпуска: Капсулы
Написать отзыв
Внимание: HTML не поддерживается! Используйте обычный текст!
    Плохо           Хорошо